메디칼타임즈=허성규 기자온코닉테라퓨틱스(대표 김존)는 지난 5일부터 10일까지 미국 샌디에이고에서 열린 미국암연구학회 연례학술대회(AACR 2024)에서 차세대 이중저해 표적항암제 신약 후보물질인 네수파립(Nesuparib, JPI-547/OCN-201)의 자궁내막암에 대한 비임상 효능 시험 결과를 발표했다고 11일 밝혔다.자궁내막암은 선진국에서 흔히 발견되는 부인암으로, 다른 암 종에 비해 치료 옵션이 상대적으로 적어 진행성이나 재발성 자궁내막암 환자에게 새로운 치료법의 필요성이 대두되고 있다.기존 PARP 억제제는 BRCA 유전자 변이를 가진 암 치료에는 유효하지만, 세포주기 조절을 통해 세포분화나 세포 성장속도를 조절하는 역할을 하는 PTEN유전자의 결손이 없는 자궁내막암에 대해서는 한계가 있었다.이번 AACR 2024에서 서울아산병원 산부인과 이신화 교수팀은 세포수준의 비임상 비교 시험(in vitro)을 통해 네수파립(JPI-547)이 PTEN 유전자 결손이 없는 자궁내막암 세포주(HEC-1A, HEC-1B)에 유의미한 암세포 사멸 효과를 확인했을 뿐만 아니라, PTEN 유전자 결손이 있는 자궁내막암 세포주(Ishikawa)에서는 더 큰 암세포 사멸 효과를 확인했다고 발표했다.반면, 기존 PARP 억제제로 사용되고 있는 Olaparib(상품명: 린파자)에서는 PTEN 유전자 결손이 없는 세포주에서는 유의적인 세포 사멸이 관찰되지 않았다. 이 같은 항암 효과는 마우스 실험을 통해 재확인했다.이번 연구를 통해 PTEN 유전자 결손이 없는 세포주(HEC-1A)를 이식한 마우스 모델에서는 네수파립(JPI-547)을 투여했을 때, 위약군과 Olaparib 투여군 대비 통계적으로 유의미한 종양 성장 억제 효과가 관찰됐다. 추가적으로 PTEN 유전자 결손이 있는 세포주(Ishikawa)를 이식한 마우스 모델에서는 네수파립(JPI-547)을 투여하였을 때 28일째 종양성장억제효과(%)가 위약군 대비 약 60%으로 우수한 효과가 관찰된 반면, Olaparib 투여군에서는 약 24%로 위약군과 통계적으로 유의적인 차이가 관찰되지 않았다.이를 바탕으로 네수파립(JPI-547)은 PTEN 유전자 결핍과 상관없이 자궁내막암 세포 종양 성장을 늦추고 세포 사멸을 촉진할 수 있으며, 특히 PTEN 유전자가 결핍된 자궁내막암 세포에서 더 큰 효과를 나타낼 것으로 기대하고 있다.김 존 온코닉테라퓨틱스 대표는 "PARP와 Tankyrase를 동시에 억제하는 네수파립(JPI-547)은 자궁내막암 치료에 있어서 높은 잠재력을 비임상 시험을 통해 확인했다"며, "환자에서 내약성이 확보된 네수파립(JPI-547)의 이번 결과를 바탕으로, 자궁내막암 환자들에게 필요한 새로운 치료 옵션을 제공하기 위해 개발에 박차를 가할 것"이라고 말했다.이번 연구는 신약의료기기 상용화 성공률 제고를 위한 사업인 '질환유효성평가지원센터 사업(보건복지부, 한국보건산업진흥원)'으로 운영되는 서울아산병원 항암유효성평가지원센터(APEX)의 지원을 받아 수행됐다.

메디칼타임즈=황병우 기자"전체적인 난소암 치료 패러다임에 있어서 PARP 억제제는 확실히 패러다임 변화를 가져왔다. HRD 양성에 급여가 적용될 것으로 전망되는 만큼 앞으로의 역할이 기대된다."신규 표적 항암제의 진입이 더딘 난소암 분야에는 최근 PARP 억제제를 활용한 치료 패러다임 변화가 이뤄지고 있다.처방권 진입 초창기 바이오마커로 잡혔던 BRCA 유전자 변이 환자들로 시작해, 이제는 보다 상위 개념인 HRD 변이에 이르기까지 처방 범위를 지속적으로 확대해나가는 분위기.지난 2월에는 암질환심의위원회에서 HRD 양성환자에 대한 제줄라(성분명 니라파립)의 1차 유지요법 급여기준 확대안이 통과되면서 치료 환경 개선이 기대되고 있다.서울아산병원 산부인과 이신화 교수PAPR 억제제가 최종적으로 급여권에 들어올 경우 의미가 크다는 게 서울아산병원 산부인과 이신화 교수(대한부인종양학회 부인암예방위원회 위원장)의 평가. 이외에도 PARP 억제제 급여기준 이후 1년 반이 지난 시점에서 후속 치료에 대한 고민도 필요성을 강조했다.PARP 억제제 등장 전 난소암은 타 암종 대비 개발이 매우 더딘 질환으로 옵션이 적다는 점에서 임상현장에서는 치료에 장벽이 있었다.이러한 분위기는 바꾼 것이 새롭게 등장한 PARP억제제. 손상된 DNA를 복구하는 PARP 효소를 막아 암세포의 사멸을 유도하는 기전을 바탕으로 난소암 치료 패러다임 변화를 가져왔다.이 교수는 "폐암이나 유방암 등에서는 여러 표적치료제나 면역억제제가 성공적으로 도입된 데에 비해 난소암에서는 그런 치료 옵션의 도입이 거의 없었다"며 "이런 상황에서 PARP억제제가 난소암 임상연구 및 현장에서 유의한 치료 효과를 보였고 난소암 치료 패러다임에 있어 큰 변화였다"고 말했다.또 그는 "더 나아가 PARP 억제제가 BRCA 변이에만 국한된 것이 아니라 그와 유사한 유전자 돌연변이인 HRD 양성 환자까지도 치료의 대상이 될 수 있다는 가능성 보였기에 기존 항암화학요법에서 크게 한발 더 나아가는 치료 패러다임의 전환이었다고 평가된다"고 밝혔다.PARP억제제와 관련해 국내에서 최근 큰 변화 중 하나는 지난 2021년 10월부터 적용된 1차 유지요법에서의 급여 적용.이 교수는 "난소암은 치료가 잘 된 것 같아도 재발이 잦은 암으로 이를 고려했을 때 1차 유지요법은 환자의 예후 개선에 매우 중요한 치료법이다"며 "현재 국내 및 해외 난소암 가이드라인에서도 표준 치료에서 반응이 좋았던 환자들에게 1차 유지요법을 우선 권장하고 있다"고 언급했다.여기에 PARP 억제제가 또 한 번의 급여 확장이 예고되는 상황. 올해 2월 암질환심의위원회에서 HRD 양성 환자에 대한 제줄라의 1차 유지요법 급여기준 확대안이 통과된 상태다.보험급여 기준이 확대된다면 지금보다 더 많은 환자가 치료 혜택을 받을 수 있을 것이라는 게 이 교수의 평가.이 교수에 따르면 국내에 HRD 검사가 보편화된 지 오래되지 않아 HRD 양성 환자 비율을 정확히 알기는 어렵지만 해외 통계를 봤을 때 50%가 조금 넘을 것으로 추정되고 있다.다만, 여기에는 BRCA 변이 환자를 포함한 수치로, 국내 난소암 유병연구에서 BRCA 변이를 가진 환자 비율이 25~26%라고 보고된 것으로 고려했을 때 BRCA 변이가 없으면서 HR 양성인 환자는 전체 환자의 25% 정도로 예상해 볼 수 있다.이 교수는 "PAPR 억제제라는 치료제의 약물 기전과 제줄라 임상 연구에서 HRD 양성 환자를 대상으로 한 데이터를 따져봤을 때, HRD 양성 환자에게도 분명한 도움이 된다는 것을 알 수 있다"며 "다만 임상적 효능과 별개로 비용 측면에서 경제적 부담이 있기에 전문의 입장에서 고민이 있었던 만큼 좋은 소식이 들려오길 기다리는 중이다"고 설명했다.특히, 최근에는 국내에서도 HRD 검사법이 잘 정립된 만큼 HRD 양성 환자에 대한 급여가 이뤄진다면 빠르게 적용이 가능하다는 게 이 교수의 시각. 하지만 HRD 검사 결과 기준을 어디까지 인정할 것인지에 대한 논의는 필요할 것으로 전망했다.그는 "HRD 양성이라는 기준 외에도 여러 요소들이 있어서 같이 논의돼야 한다고 보는데, 최대한 많은 환자에게 치료 혜택이 돌아가길 바라는 마음이다"고 말했다."제줄라 PRIME 연구 개별 맞춤 용량 투여법 주목"이와 별개로 최근 제줄라는 주요 학술대회에서 임상데이터를 발표하며 적응증 및 임상현장의 역할 확장이 기대되고 있는 상황.최근 중국에서 진행된 PRIME 연구는 개별 맞춤 용량 투여법 (ISD, individualized starting dose) 이 적용돼 임상현장에서 주목하고 있다.이 교수는 "ISD는 치료적 측면에서 매우 중요한 개념으로 글로벌 연구에서는 인종 간 차이를 일일이 고려하기 어렵지만 PRIME 연구는 아시아권 난소암 환자를 중심으로 진행된 연구"라며 "PRIMA 연구 대비 투여하는 약물 용량이 줄어들었음에도 유의미한 치료 효과가 확인됐다는 점에 주목하고 있다"고 밝혔다.이 교수는 "투여 용량에 따라 약제 효과도 차이가 날 것으로 생각해 300mg 대비 200mg는 효능이 떨어지지 않을까 우려하는 의견도 있었지만 실제로는 그렇지 않았다"며 "또 약제 효능 측면 뿐만 아니라 실제 임상 현장에서 약물에 대한 독성, 즉 이상반응 관리 측면에서 굉장히 주목할 만한 데이터였다"고 평가했다.특히, 기존에 제줄라가 임상연구 구조상 고위험 환자군에 더 효과가 좋다는 시각도 존재했지만, PRIME 연구의 경우 저위험군 환자가 비교적 많이 포함돼 제줄라가 고위험군과 저위험군 환자에 대한 데이터를 가졌다는 점도 이 교수가 바라본 시사점 중 하나다.서울아산병원 산부인과 이신화 교수그는 "지금도 워낙에 잘 설계된 임상 연구이기 때문에 충분히 현장에서 반영할 수 있을 만한 데이터라고 본다"며 "현재는 확실히 수술 후 잔존암이 있고 진단 시부터 고위험에 속했던 환자들에 대한 1차 유지요법으로 제줄라를 선택하는 경향이 있긴 하지만 PRIME 연구를 기반으로 조금 더 처방 대상을 넓혀서 고려해 볼 수 있는 기회가 늘어날 것으로 본다"고 전했다.현재 난소암 치료 패러다임이 변화하고 있지만 역설적으로 이 교수가 고민하는 부분은 PARP 억제제에 대한 후속치료다.PARP 억제제에 대한 급여기준이 마련되고 2년이 다가오는 시점에서 PARP 억제제에 저항성을 보이는 환자도 나타날 수 있는 만큼 이후 치료에 대해 학계에서도 가장 큰 이슈라는 설명.이 교수는 "PARP 억제제 치료 이후에 약제 효과가 떨어지거나 질병 진행 속도가 더 빨라진다는 연구 보고도 공개되고 있어서 조기에 암의 성질을 바꿀 수 있을지, 또는 PARP 억제제가 아닌 다른 계열의 치료제와 병용함으로써 저항성을 극복할 수 있는지 등 아직까지 시도되지 않은 치료법에 관한 연구나 비임상 시험도 많이 이루어지고 있다"고 말했다.끝으로 그는 "좋은 치료 옵션이 소개됐고 좋은 임상 연구들도 활발히 진행 중이지만 더 많은 환자에게 더 좋은 기회를 제공하기가 현실적으로 어려워 아쉬움이 남을 때가 많다"며 "새로운 약제에 대한 허가나 보험급여도 물론 중요하지만 기존 약제에 대한 새로운 임상데이터를 비롯한 임상 연구에도 더 많은 관심을 가져줬으면 좋겠다는 생각이다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 자궁경부암백신이 NIP 적용 1년차를 맞은 가운데, 국내에서 신규 '9가백신(가다실9)'의 실효성이 부각될 전망이다. 작년 6월부터 국가무료예방접종사업(NIP)에 포함된 자궁경부암백신은, 2가백신인 GSK '서바릭스'와 4가백신인 MSD '가다실' 2종이 유일한 상황. 그런데 자궁경부암의 주원인인 인유두종바이러스(HPV)의 국내 감염실태를 따져보면, 여전히 이들 2가와 4가백신이 커버하지 못하는 바이러스의 유형이 존재한다는 대목이다. 2종의 백신이 커버하는 범위는 '6, 11, 16, 18형까지' 이지만, 국내 여성이 가장 흔히 감염되는 고위험 HPV 유형은 16형 외에도 52형과 58형이 주를 이룬다는 것. 국내 18~79세 여성 6만여 명을 대상으로 한 HPV 유병률 역학조사에서 HPV 16형 다음으로 이들 혈청형의 유병률이 높았기 때문이다. 이렇게 한국 여성에서 유병률이 높은 HPV 52, 58형에 대한 혈청형을 포함한 가다실9은, 국내 시판 허가를 받은 지 약 6개월만에 출시가 결정되면서 현재 NIP 포함 가능성 마저 조심스럽게 논의되고 있다. 분당차병원 부인암센터 주원덕 교수는 "HPV는 자궁경부암, 질암, 항문암 등을 유발하는 고위험군 유형과 생식기 사마귀를 일으키는 저위험군 유형으로 나누어지기 때문에 HPV 유형의 의미를 알 필요가 있다"며 "한국 여성들에서 고위험군인 HPV 16, 52, 58형의 유병률이 높다는 것은 그만큼 감염될 가능성도 높다는 의미이기 때문에 해당 유형에 대한 예방이 무엇보다 중요하다"고 설명했다. 얘기인 즉, 현재 서바릭스는 자궁경부암의 70%를 차지하는 HPV 16형과 18형에 예방효과를 가지며 가다실은 여기에 6형과 11형을 추가했다. 신규 후발주자인 가다실9에는 31, 33, 45, 52, 58형 등 5개 유형 예방효과를 추가로 탑재한 것이다. 이미 2012년도에 'J Korean Med Sci' 저널에 발표된 논문에서 그 유용성을 가늠해 볼 수 있다. 2006년부터 2011년까지 우리나라 18세~79세 여성 6만775명을 대상으로 HPV 감염실태를 분석한 결과, 국내 여성이 가장 흔히 감염되는 고위험 HPV 유형은 북미지역이나 유럽과는 달랐다. 전세계적으로 HPV 16, 18, 31형의 유병률이 가장 높았지만, 국내 여성에서는 HPV 16형(25.6%), 52형(25.2%), 58형(11.5%) 순으로 높게 나타났다. 서울아산병원 산부인과 이신화 교수는 "최근 5년동안 선별검사를 받은 여성을 대상으로 조사한 결과에서 가장 빈번한 HPV 감염 유형 가운데, 16형과 18형을 제외하고 더 높은 단계로 악화되는 유형은 HPV 58형이었다는 것도 주목할 점"이라고 밝혔다. 출처: 미국CDC 홈페이지 화면. 자궁경부암백신 사용과 관련 5월부터 가다실 4가백신의 접종을 완료하고 가다실9의 사용을 권고했다. 한편, 미국에서도 자궁경부암과 관련한 국가예방접종에는 지난 달부터 예방범위가 가장 넓은 가다실9만을 사용하고 있다. 미국질병통제예방센터(CDC) 홈페이지를 살펴보면, 변화를 알 수 있다. 2017년 5월8일부터 기존 가다실 4가백신을 더이상 사용하지 않으며, 가다실9 접종을 추천했기 때문. 게재된 내용에 따르면 가다실 4가백신의 마지막 접종은 올해 5월 1일자로 완료된 것으로 나타났다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 한국MSD가 자궁경부암 예방백신 '가다실(4가백신)'로 국가예방접종사업(NIP)에서 우위를 점한 가운데, 최근 동종 9가백신까지 선보였다. 가다실이 인유두종바이러스(HPV) 6, 11, 16, 18형을 커버하는데 비해, 신규 백신인 '가다실9'은 31, 33, 45, 52, 58형 등의 5개 유형을 새로이 탑재했다. 지금껏 출시된 HPV 재조합 백신 가운데 가장 많은 HPV 유형을 포함하는 것이다. 5가지 유형이 추가된데 쓰임새는 어떨까? 김영탁 교수. 8일 가다실9 론칭 긴자간담회에서 서울아산병원 산부인과 김영탁 교수는 "HPV 감염은 암발생 위험을 500배 이상 증가시킨다는 사실에 주목해야 한다"면서 "그 가운데 전 세계적으로도 HPV 16, 18번을 비롯한 31, 33, 45, 52, 58형이 자궁경부암의 유발 영향에 90% 이상을 차지한다"고 설명했다. 기존 4가 백신인 가다실에서 빠진 5가지 주요 HPV 유형이 추가되며 커버력이 그 만큼 넓어졌다는 평가다. 실제로 한국MSD는 가다실9을 가다실 백신의 업그레이드 버전으로 표현하며, HPV 유전형에 대한 커버를 70%에서 90%로 끌어올렸다고 강조했다. "국내서 16형‧18형 제외하면 악화 심한 유형은 HPV 58형" 이신화 교수. 서울아산병원 산부인과 이신화 교수는 "150종 이상의 HPV 아형이 밝혀져 있는데, 암을 유발하는 고위험군 바이러스는 20종 이내로 알려졌다"면서 "암유발 고위험군은 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58형이며, 비교적 저위험군인 6, 11형은 생식기사마귀 발생 원인의 90% 이상을 차지한다"고 말했다. 가다실9의 쓰임새가 드러나는 대목이다. 가다실9에 추가된 HPV 52, 58형은 국내 18~79세 여성 6만여명을 대상으로 한 HPV 유병률 역학조사에서 HPV 16형 다음으로 유병률이 높았던 것. 이신화 교수는 "최근 5년동안 선별검사를 받은 여성을 대상으로 한 조사결과에서 가장 빈번한 HPV 감염 유형은 16형, 58형, 56형 순이었는데 16형과 18형을 제외하고 더 높은 단계로 악화되는 유형은 HPV 58형이었다는 게 주목할 점"이라고 밝혔다. 한편, 가다실9은 지난 1월 식품의약품안전처로부터 국내 시판 허가를 받은 지 약 6개월만에 출시가 결정됐다. NIP에 포함된 4가백신 가다실의 대체 가능성에 대해서 한국MSD 김진오 이사는 "NIP의 경우는 백신의 비용효과성을 다각도로 평가해 진행되는 것으로, 이제 막 출시가 된 가디실9은 임상데이터를 근거로 충분한 논의를 진행할 계획"이라고 전했다. 이어 그는 "가다실을 접종한 환자에서 최소 1년 후 9가 백신을 맞은 경우에 문제가 되는 이상반응은 없었다"며 "기존 4개 HPV 유형에 대한 면역원성은 1회 접종이후 높은 면역기억반응을 보였고, 9가백신에 추가된 5가지 유형으로 3회 접종 완료 후 더욱 높은 면역원성을 보였다"고 언급했다.